A tuberculose é uma doença com uma longa história. Os cientistas encontraram vestígios de infecção por tuberculose nos restos mortais de povos antigos, há mais de 9.000 anos. Nos registos históricos da humanidade, esta doença infecciosa causada pelo Mycobacterium tuberculosis permanece uma sombra persistente.
Com o surgimento de programas de antibióticos e quimioterapia para a tuberculose, e a proteção da vacina BCG durante 100 anos, a tuberculose parece estar gradualmente a afastar-se das nossas vidas. Mas no âmbito global, a tuberculose ainda é uma grande ameaça à saúde humana. De acordo com o relatório divulgado pela Organização Mundial da Saúde, 8,2 milhões de pessoas serão recentemente diagnosticadas com tuberculose e 1,25 milhões de pessoas morrerão de infecção tuberculosa em 2023. A tuberculose ainda é a doença infecciosa com o maior número de mortes no mundo.
Entre eles, a resistência bacteriana cada vez mais grave trouxe sérios desafios ao tratamento da tuberculose. Em 2020, por exemplo, a taxa de sucesso do tratamento da tuberculose resistente aos medicamentos foi de apenas 63%; Por outro lado, 17% dos pacientes com tuberculose que já haviam recebido tratamento anteriormente desenvolveram resistência aos medicamentos. Portanto, o desenvolvimento de novos medicamentos contra a tuberculose é de grande importância para encurtar o tempo de tratamento, reduzir a mortalidade e retardar o progresso da tuberculose resistente aos medicamentos.
Para bactérias, incluindo Mycobacterium tuberculosis, a inosina-5 '-monofosfato desidrogenase (IMPDH, também conhecida como GuaB em bactérias) é um componente crucial no processo de crescimento. O nucleotídeo guanina é um dos quatro nucleotídeos que constituem os ribonucleotídeos e também é um regulador de processos-chave, como tradução, transdução de sinal e divisão celular. O fator limitante da taxa para a síntese de nucleotídeos de guanina é GuaB. GuaB catalisa a oxidação do substrato (inosina 5 '- monofosfato), iniciando assim a biossíntese de novo de nucleotídeos de guanina.
Portanto, o crescimento normal das bactérias não pode prescindir da participação do GuaB. Olhando de uma perspectiva diferente, se pudermos inibir o GuaB nas células, poderemos limitar o crescimento de bactérias patogênicas?
Recentemente, em um estudo publicado na Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters, a equipe de pesquisa da Genentech liderou o desenvolvimento de um inibidor de diidrooxoquinolona GuaB com boas características de segurança e farmacocinéticas. O documento salienta que, após uma maior otimização, espera-se que tais inibidores sejam combinados com terapias existentes para ajudar a desenvolver novos esquemas de tratamento da tuberculose.
